Restos de vírus antigos podem alimentar ELA em pessoas

May 20, 2023

Estudo identifica novo alvo promissor para o tratamento da causa subjacente da doença fatal

Universidade do Colorado em Boulder

Mais de 5.000 pessoas são diagnosticadas anualmente com ELA (esclerose lateral amiotrófica), uma doença neurodegenerativa fatal que ataca as células nervosas do cérebro e da medula espinhal, roubando gradualmente das pessoas a capacidade de falar, mover, comer e respirar.

Até o momento, existem apenas alguns medicamentos para retardar moderadamente sua progressão. Não há cura.

Mas os pesquisadores da CU Boulder identificaram um novo agente surpreendente na doença - uma antiga proteína semelhante a um vírus, mais conhecida, paradoxalmente, por seu papel essencial em permitir o desenvolvimento da placenta.

As descobertas foram publicadas recentemente na revista eLife.

"Nosso trabalho sugere que, quando esta estranha proteína conhecida como PEG10 está presente em altos níveis no tecido nervoso, ela muda o comportamento celular de forma a contribuir para a ELA", disse a autora sênior Alexandra Whiteley, professora assistente do Departamento de Bioquímica.

Com financiamento da ALS Association e do National Institutes of Health, e Venture Partners, seu laboratório agora está trabalhando para entender as vias moleculares envolvidas e encontrar uma maneira de inibir a proteína desonesta.

“Ainda é cedo, mas a esperança é que isso possa levar a uma classe inteiramente nova de terapias potenciais para chegar à causa raiz desta doença”.

Vírus antigos com impacto moderno Pesquisas crescentes sugerem que cerca de metade do genoma humano é composto de pedaços de DNA deixados por vírus (conhecidos como retrovírus) e parasitas semelhantes a vírus, conhecidos como transposons, que infectaram nossos ancestrais primatas 30-50 milhões de anos atrás. Alguns, como o HIV, são bem conhecidos por sua capacidade de infectar novas células e causar doenças.

Outros, como os lobos que perderam as presas, foram domesticados com o tempo, perdendo a capacidade de se reproduzir enquanto continuam passando de geração em geração, moldando a evolução e a saúde humana.

O PEG10, ou Gene 10 Expresso Paternalmente, é um desses "retrotransposons domesticados". Estudos mostram que provavelmente desempenhou um papel fundamental ao permitir que os mamíferos desenvolvessem placentas – uma etapa crítica na evolução humana.

Mas, como um Jekyll e Hyde viral, quando é excessivamente abundante nos lugares errados, também pode alimentar doenças, incluindo certos tipos de câncer e outro distúrbio neurológico raro chamado síndrome de Angelman, sugerem estudos.

A pesquisa de Whiteley é a primeira a vincular a proteína semelhante ao vírus à ELA, mostrando que o PEG10 está presente em níveis elevados no tecido da medula espinhal de pacientes com ELA, onde provavelmente interfere com o maquinário que permite a comunicação entre as células cerebrais e nervosas.

"Parece que o acúmulo de PEG10 é uma marca registrada da ELA", disse Whiteley, que já obteve uma patente para o PEG10 como biomarcador, ou forma de diagnosticar a doença.

Muita proteína nos lugares erradosWhiteley não se propôs a estudar ALS, ou vírus antigos.

Em vez disso, ela estuda como as células se livram da proteína extra, já que muito da coisa tipicamente boa foi implicada em outras doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer e Parkinson.

Seu laboratório é um entre meia dúzia no mundo que estuda uma classe de genes chamados ubiquilinas, que servem para evitar que proteínas problemáticas se acumulem nas células.

Em 2011, um estudo ligou uma mutação no gene da ubiquilina-2 (UBQLN2) a alguns casos de ELA familiar, que representa cerca de 10% dos casos de ELA. Os outros 90% são esporádicos, o que significa que não se acredita que sejam herdados.

Mas ainda não está claro como o gene defeituoso pode alimentar a doença mortal.

Usando técnicas de laboratório e modelos animais, Whiteley e seus colegas da Harvard Medical School começaram a determinar quais proteínas se acumulam quando o UBQLN2 falha e não consegue frear. Entre milhares de proteínas possíveis, a PEG10 encabeçou a lista.

Em seguida, Whiteley e seus colegas coletaram o tecido espinhal de pacientes falecidos com ELA (fornecido pela fundação de pesquisa médica Target ALS) e usaram a análise de proteínas, ou proteômica, para ver qual delas parecia superexpressa.